© CDC/ Cynthia S. Goldsmith, Yiting ZhangЭнтеровирус D68 (EV-D68) под микроскопом
Исследователи довольно быстро связали это редкое болезненное состояние, похожее на полиомиелит, с вирусом, вызывающим респираторные инфекции, обычно легкие простуды: энтеровирусом D68, или сокращенно EV-D68. Это один из ста с лишним энтеровирусов, родственный вирусу полиомиелита. Его идентифицировали несколько десятилетий назад. Когда происходили вспышки EV-D68, то учащались и случаи таинственного состояния, называемого острым вялым миелитом, ОВМ. Эта зловещая пара заболеваний, как волна, накатывала каждые два года начиная, вероятно, с нескольких случаев в Калифорнии в 2012 году. В 2014 году было зарегистрировано 120 случаев в 34 штатах. В 2016 году 153 случая в 39 штатах. В 2018 году 238 случаев в 42 штатах. В промежуточные годы было зафиксировано всего несколько десятков случаев, не связанных с EV-D68.
Следующим потенциально опасным годом был 2020-й, но вмешался SARS-CoV-2. В условиях карантинов, масочного режима, удаленной работы и тщательной гигиены при пандемии был нарушен обычный порядок передачи многих других патогенов, в том числе EV-D68. Поэтому исследователи стали ждать 2022 года. С момента последнего всплеска EV-D68 должно было пройти четыре года, а не два, как раньше. Детей, не подвергавшихся воздействию EV-D68, было даже больше, чем обычно. Они были легкой добычей для вируса.
«Хотя точное время следующей вспышки энтеровируса D68 предсказать трудно, сильные вспышки энтеровируса D68 и, следовательно, острый вялый миелит, вероятно, неизбежны», — предупреждали американские исследователи в комментарии, опубликованном в The Lancet Microbe 7 января 2022 года.Летом EV-D68 начал себя проявлять. По масштабам это было сравнимо с тем, что наблюдалось в 2018 году, когда было зарегистрировано 238 случаев ОВМ. Циркулирующий штамм также был похож на штамм 2018 года. В начале сентября Центры по контролю и профилактике заболеваний через свою сеть Health Alert Network разослали предупреждение врачам: EV-D68 распространяется по стране, будьте готовы к вспышке ОВМ (Острый вялый миелит).
Но она так и не случилась. Волна EV-D68 поднялась и схлынула, а число ОВМ осталось небольшим. Если посмотреть процент детей с респираторными заболеваниями с положительным результатом на EV-D68, то передача инфекции в 2022 году оказалась даже интенсивнее, чем в 2018-м. Как и ожидалось, вирус вернулся после перерыва, связанного с пандемией. Но в том году было зарегистрировано всего 47 случаев ОВМ, а не сотни.
Так что же произошло? Почему вместе с распространением EV-D68 не случился всплеск ОВМ? Если говорить коротко, этого никто не знает.
Приятный сюрприз и неразгаданная тайна
«Это поистине удивительно, — сказал Мэтью Воут, эксперт по детским инфекционным заболеваниям в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилле. Он был одним из авторов комментария в январе 2022 года в журнале The Lancet Microbe. — Я сделал официальное заявление, думал, что понимаю, что происходит, но ошибался... Я считал, что в 2022 году произойдет мощная вспышка».
И это не единственная загадка ОВМ. Почему EV-D68 начал вызывать всплески заболеваемости ОВМ в 2014 году? Почему одни дети с EV-D68 (их большинство) переносят инфекцию легко и выздоравливают, а у других развивается паралич? И назревший вопрос: что будет дальше?
В мае 2022 года Воут с коллегами представили исчерпывающие доказательства того, что за некоторыми случаями ОВМ стоит EV-D68. Исследование, результаты которого были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine, выявило генетический материал (РНК) и белки EV-D68 в двигательных нейронах спинного мозга пятилетнего мальчика, который умер в 2008 году от заболевания, похожего на ОВМ. До этого вирус было трудно обнаружить в центральной нервной системе, он редко присутствовал в спинномозговой жидкости, как и вирус полиомиелита.
Воут говорит, что готовится к всплеску ОВМ в 2024 году, на случай если вернется схема «раз в два года». Как показывает моделирование, EV-D68 проявится с меньшей силой, чем в 2022 году, но волна заболеваемости все же будет. Хотя в прогнозах Воут осторожен.
«Если я и сделал какой-то вывод из наблюдений за циркуляцией респираторных вирусов с начала пандемии, то он заключается в том, что когда мы думаем, что можем что-то предсказать, мы скорее всего дурью маемся», — сказал он.С этим согласен Кевин Мессакар, эксперт по детским инфекционным заболеваниям в Детской больнице Колорадо, еще один соавтор комментария от января 2022 года. «Не думаю, что можно предсказать масштабы возвращения ОВМ при всплеске EV-D68», — сказал Мессакар Ars Technica. По его мнению, чем пытаться предсказывать, лучше подготовиться.
Специалисты Центров по контролю и профилактике заболеваний США опубликовали нечто вроде «посмертного» исследования несостоявшейся вспышки 2022 года. В ходе анализа были тщательно изучены данные наблюдений ОВМ за период с 2018 по 2022 год. Это дало возможность по-новому взглянуть на заболевание и рассмотреть способы эффективной борьбы с ним. Так, за указанные годы более чем в половине случаев пациенты с ОВМ сначала поступали в отделение неотложной помощи. Таким образом, врачи этих отделений становятся ключевыми работниками первичного звена, на которых следует ориентироваться при потенциальных всплесках ОВМ. Кроме того, оказалось, что хотя в 2022 году было зарегистрировано относительно немного случаев ОВМ, эти случаи больше походили на наблюдавшиеся в 2018 году, чем на случаи 2019-2021 годов.
В 2018 и 2022 годах, когда были отмечены волны EV-D68, у детей с ОВМ чаще наблюдалась лихорадка; у них больше слабели верхние, а не нижние конечности; присутствовали иммунные клетки в спинномозговой жидкости. В целом, заключили исследователи Центров по контролю и профилактике заболеваний, клиническая картина при ОВМ, вызванного EV-D68, по-видимому, отличается от ОВМ, вызванного другими вирусами или другими причинами.
Изменения в вирусах
Исследователи также выдвинули две основные гипотезы, почему в 2022 году не наблюдалось вспышки ОВМ. Первая заключается в том, что в вирусе произошли какие-то изменения, которые снизили вероятность его проникновения в центральную нервную систему. «Возможно, вирусы EV-D68, циркулировавшие в 2022 году, были менее нейротропными или с меньшей вероятностью вызывали неврологические заболевания, чем вирусы 2014, 2016 и 2018 годов», — написали эксперты под руководством эпидемиолога Эрин Уайтхаус из отделения вирусных заболеваний Национального центра иммунизации и респираторных болезней.
Как сообщил Кеннет Тайлер, заведующий кафедрой неврологии Медицинской школы Колорадского университета, существуют доказательства того, что это возможно. Используя изоляты вируса EV-D68 2014 года, Тайлер и его коллеги показали, что одни вирусы легче, чем другие, поражают центральную нервную систему и вызывают паралич у мышей. По словам Тайлера, критические различия, вероятно, заключаются в специфическом вирусном белке под названием VP1, который помогает вирусу проникать в клетки человеческого организма.
«Это поддается проверке: можно посмотреть, утратили штаммы 2022 года нейровирулентность или сохранили, — сказал Тайлер. — Если утратили, то заметны ли изменения в VP1 (или других белках), которые могли бы это объяснить». Существует, добавил он, логичное эволюционное объяснение, почему это могло произойти. EV-D68 не получает никакой выгоды от заражения центральной нервной системы. Это тупиковый путь, во всяком случае это затрудняет передачу вируса, учитывая, что жертва теряет способность передвигаться. «Вполне возможно, вирус эволюционировал так, что стал менее нейротропным, сохранив при этом способность вызывать респираторные заболевания», — сказал Тайлер.
По словам Мессакара, вариабельность наблюдается и у вирусов полиомиелита. Существует три штамма дикого полиовируса (тип 1, 2 и 3), которые с разной частотой могут вызывать паралич. (Типы 2 и 3 уничтожены, но тип 1 и штаммы, полученные из вакцин, существуют до сих пор.) Центры по контролю и профилактике заболеваний отмечают, что в зависимости от штамма паралич наступает в диапазоне от одного случая на 200 до одного случая на две тысячи.
Возможно, какие-то мутации облегчают проникновение вирусов в центральную нервную систему, но, отметил Мессакар, могут быть и другие варианты. Как полагают исследователи, тот факт, что десять лет тому назад EV-D68 стал вызывать ОВМ, может быть связан с высокой вирусной нагрузкой. Европейские ученые предположили, что некоторые новые штаммы EV-D68 могут реплицироваться и передаваться в более значительных количествах. Огромные массы вируса с большей вероятностью могут перекинуться из дыхательных путей в центральную нервную систему, приводя к параличу.
Пока на эти вопросы нет четких ответов. По словам Воута, штаммы EV-D68, циркулировавшие в 2018 году, когда наблюдался всплеск ОВМ, не сильно отличаются от штаммов 2022 года. Исследователи по всему миру «проанализировали все эти генетические последовательности вируса». Но до сих пор не обнаружено конкретной мутации, убедительно объясняющей внезапное появление или загадочное отсутствие всплесков ОВМ, сказал он.
Изменения в иммунном ответе
Воут — сторонник второй гипотезы, выдвинутой экспертами Центров по контролю и профилактике заболеваний: изменения произошли не в вирусе, а в организме детей. А именно: вследствие волны респираторных инфекций в 2022 году у детей активизировались иммунные реакции, которые, в свою очередь, помешали EV-D68 спровоцировать неврологическое заболевание и паралич. Это так называемая гипотеза вирусной интерференции.
2022 год стал годом респираторных вирусов. Еще вовсю свирепствовал SARS-CoV-2, к нему добавились грипп и респираторно-синцитиальный вирус. Но если вирусную инфекцию подхватывает человек, который незадолго до этого заразился другим вирусом, то врожденный иммунный ответ будет превышать обычный уровень. Этот иммунный ответ мог помочь удержать EV-D68 на его привычном месте — в дыхательных путях, вне центральной нервной системы. Воут говорит, что у него есть предварительные неопубликованные данные, подтверждающие эту гипотезу. Это предварительные данные, подчеркнул Воут, но они вполне заслуживают внимания, если учесть, на что, как мы знаем, способны врожденные иммунные реакции: «Тут нет ничего удивительного».
Вирусная интерференция — моя «предпочтительная гипотеза на данный момент», сказал Воут: «Мне нравится предположение, что в тот период циркулировало такое большое количество вирусов, что у многих детей, вероятно, заранее была активирована защита».
«Я не стал бы поддерживать эту аргументацию», — возразил Мессакар. Он отметил, что вспышка EV-D68, по-видимому, началась раньше, чем распространились респираторно-синцитиальный вирус и грипп. Но что еще более странно, рассуждал он, если иммунная система детей была подготовлена заранее, почему произошел всплеск респираторных инфекций EV-D68? Если бы у детей были усилены врожденные иммунные ответы, «не наблюдались бы и случаи респираторных заболеваний», сказал он. Мессакар и его коллеги пытаются отделить иммунные реакции, которые борются с респираторными инфекциями EV-D68, от тех, что борются с неврологическими заболеваниями EV-D68.
Исследователи рассматривают разные гипотезы, но полагают, что ключ ко всем оставшимся без ответа вопросам находится, скорее всего, в их сочетании. Вирус постоянно меняется, и иммунные реакции детей постоянно меняются. Вирусный ландшафт постоянно меняется. Некоторые дети могут иметь скрытую генетическую предрасположенность к ОВМ.
Исследования продолжаются, но нужно готовиться к следующему всплеску ОВМ, говорят ученые, когда бы он ни произошел. Крайне важно оперативно выявлять случаи заражения, поскольку у многих детей развивается дыхательная недостаточность, и тогда их следует госпитализировать для наблюдения. Также важно брать мазки из верхних дыхательных путей и тому подобные образцы для анализов.
«В этом сезоне не произошло нового всплеска, но для нас это не повод ослаблять бдительность, — сказал Воут. — С нашей стороны это было бы полной глупостью... Надеюсь, я опять ошибаюсь, честное слово, но не хотелось бы оказаться застигнутым врасплох».
Комментарии читателей
на нашу рассылку