«Это первое исследование, которое показывает, что эпигенетические изменения являются основным фактором старения млекопитающих, — прокомментировал старший автор работы, профессор генетики Гарвардской медицинской школы и содиректор Центра биологии старения им. Пола Ф. Гленна Дэвид Синклер. — Мы надеемся, что эти результаты станут поворотным пунктом в нашей способности контролировать старение».Обширная серия экспериментов, проведенных командой прежде всего на грызунах, стала долгожданным подтверждением того, что изменения ДНК не являются единственной или даже основной причиной старения. Скорее химические и структурные изменения в хроматине — комплексе ДНК и белков, образующем хромосомы, — способствуют старению даже при сохранении генетического кода.
Авторы исследования утверждают, что поскольку молекулами, контролирующими эпигенетические процессы, легче манипулировать, чем мутациями ДНК, их работа указывает на новые пути, связанные с эпигенетикой, а не с генетикой, для предотвращения или лечения возрастных повреждений.
В настоящее время проводятся исследования на приматах. Но, разумеется, полученные результаты должны быть воспроизведены и на людях.
Дэвид Синклер, профессор генетики Гарвардской медицинской школы:За пределами мутаций
ДНК можно рассматривать как аппаратное обеспечение организма, тогда эпигеном — это программное обеспечение. Эпигены — белки и химические вещества, которые говорят гену, что, где и когда делать. Эпигеном буквально включает и выключает гены. Манипулируя им, старение можно «сдвигать» как вперед, так и назад.
Пожалуй, самый животрепещущий вопрос для тех, кто изучает старение, — что именно его вызывает. На протяжении десятилетий в этой области господствовала теория, согласно которой старение возникает в результате накопления изменений в ДНК, в первую очередь генетических мутаций, которые со временем не позволяют все большему числу генов функционировать должным образом. Эти сбои в свою очередь приводят к тому, что клетки теряют индивидуальность, ткани и органы разрушаются, развиваются болезни и в конечном итоге наступает смерть.
Но в последние годы исследования все чаще намекают на то, что здесь скрывается нечто большее. Например, в сериях экспериментов ученые обнаружили, что у некоторых людей и мышей с высоким уровнем мутаций не наблюдается признаков преждевременного старения. Также было замечено, что многие типы стареющих клеток имеют мало мутаций или не имеют их вовсе.
Команде Синклера стало интересно, что еще вместе с мутациями ДНК (или вместо них) вызывает старение. Список вероятных виновников рос, не на последнем месте в нем были эпигенетические изменения.
Одним из компонентов эпигенома являются физические структуры, такие как гистоны, которые связывают ДНК в плотно спрессованный хроматин и разворачивают части ДНК, когда это необходимо. Гены недосягаемы, когда свернуты в пучки, но доступны для копирования и использования для производства белков, когда развернуты. Таким образом, эпигенетические факторы регулируют, какие гены активны или неактивны в данной клетке в любой момент времени.
Действуя как переключатель активности генов, эти эпигенетические молекулы помогают определить тип и функцию клетки. Поскольку каждая клетка организма имеет практически одинаковую ДНК, именно включение/выключение определенных генов отличает нервную клетку от мышечной или клетки легкого.
Эпигеном — своего рода операционная система клетки, указывающая ей, как по-разному использовать один и тот же генетический материал.Этот «переключатель» искали более 15 лет. Еще в конце 1990-х — начале 2000-х годов Синклер и другие ученые обнаружили ген, контролирующий старение у дрожжей. Нечто подобное искали и у млекопитающих, все больше убеждаясь в том, что эпигенетические изменения сопровождают старение. Однако исследователи не могли определить, являются ли эти изменения причиной старения или его следствием. Только в ходе нынешнего исследования группа Синклера смогла отделить эпигенетические изменения от генетических и подтвердить, что поломка эпигенетической информации действительно способствует старению у мышей.
Mice ICE
Основной эксперимент команды заключался в создании временных, быстро заживающих разрывов в ДНК лабораторных мышей, по сути, имитации тех казалось бы незначительных и постоянных разрывов в хромосомах, которые в клетках млекопитающих происходят каждый день как ответ на дыхание, воздействие солнечного света и излучений, а также на контакт с определенными химическими веществами. Команда тщательно следила за тем, чтобы большинство разрывов не происходило в кодирующих областях ДНК мышей — сегментах, из которых состоят гены. Это предотвратило развитие мутаций в генах животных — разрывы изменяли только способ сворачивания ДНК.
Синклер и его коллеги назвали свою систему ICE (inducible changes to the epigenome), что означает «индуцируемые изменения эпигенома».
Сначала эпигенетические факторы приостанавливали свою обычную работу по регулированию генов и перемещались к разрывам ДНК для координации ремонта, а затем возвращались на свои позиции. Но со временем ситуация изменилась. Исследователи заметили, что эти факторы «отвлеклись и не вернулись домой» после ремонта разрывов. Эпигеном стал дезорганизованным и начал терять свою первоначальную информацию.
Хроматин конденсировался и разворачивался в неправильном порядке — отличительный признак эпигенетического сбоя. При этом исследователи наблюдали рост биомаркеров, указывающих на старение. Клетки теряли свою идентичность (например, как клетки мышц или кожи). Функционирование тканей нарушалось, органы отказывали. При этом признаки старения развились у мышей ICE всего через 6 месяцев, а не к концу средней продолжительности жизни в 2,5 года.
Команда использовала специально разработанный инструмент для измерения биологического возраста мышей, основанный на том, сколько участков генома потеряли метильные группы, которые обычно к ним присоединяются. По сравнению с грызунами из группы контроля (того же хронологического возраста) мыши ICE постарели значительно больше. А затем... они вновь обрели молодость.
Генная терапия
Подопытные животные получили генную терапию, которая отменила вызванные эпигенетические изменения. Это, по словам ученых, похоже на перезагрузку неисправного компьютера. Терапия включала тройку генов — Oct4, Sox2 и Klf4 (вместе названных OSK), которые активны в стволовых клетках и могут помочь «перемотать» зрелые клетки в более раннее состояние. В лаборатории Синклера уже использовался этот коктейль для восстановления зрения у слепых мышей в 2020 году.
Органы и ткани мышей ICE вернулись в значительно более молодое состояние. Терапия привела в движение эпигенетическую программу, которая заставила клетки восстановить эпигенетическую информацию, которой они обладали в молодости. Но вот как именно лечение OSK этого достигло, остается неясным.
Почему это открытие столь важно для медицинской науки?
Во-первых, прорывные результаты, полученные в лаборатории Синклера, дают надежду на то, что возраст и диагнозы в будущем могут не иметь значения. Как только механизм будет запущен, организм «вспомнит» регенерацию и снова станет молодым.
Во-вторых, мыши в результате воздействия не молодели бесконечно и не вернулись к «нулевому возрасту» (что могло бы вызвать рак или иные отклонения). Вместо этого клетки возвращались к возрасту 50-75 % от исходного и останавливались на этом.
На данном этапе, по словам Синклера, это открытие подтверждает гипотезу о том, что клетки млекопитающих хранят своего рода резервную копию эпигенетического программного обеспечения, которая при обращении к ней может позволить старым, эпигенетически скремблированным клеткам «пере-загрузиться» в молодое, здоровое состояние.
Ученые из Гарвардской медицинской школы надеются, что их работа вдохновит других исследователей на изучение того, как контролировать старение, чтобы предотвратить и устранить возрастные состояния, такие как сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2-го типа, нейродегенерация и старческая астения. По словам Синклера, все это проявления старения, «которые мы пытаемся лечить лекарствами, когда они возникают, но это почти всегда уже слишком поздно».
Цель — устранить основные причины старения, чтобы увеличить продолжительность жизни человека и количество лет, в течение которых он остается не просто живым, но и здоровым.
Комментарий: Читайте также: